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经发育中KDM5C调控WNT通路影响认知。KDM5C被认为是一种为神经发育确保在适当的时间范围内发生的保障,其破坏会导致智力残疾。KDM5C是x-连锁智力障碍中最常见的突变基因之一,然而该基因导致认知障碍的确切机制仍不清楚。 该研究使用人类患者来源的诱导多能干细胞和KDM5C敲除小鼠来进行细胞、转录组学、染色质和行为研究。发现在一个发育窗口期,KDM5C直接控制WNT输出,以调节初级祖细胞向中间祖细胞的及时过渡,从而调节神经发生。在特定时间使用WNT信号调节剂进行治疗表明,只有典型WNT信号通路的短暂改变才有可能挽救患者源性细胞中的转录组和染色质景观,并在野生型细胞中诱导产生这些变化。值得注意的是,在这一发育时期抑制WNT也挽救了Kdm5c敲除小鼠的行为变化。 确定了KDM5C是神经发育的一个关键哨点,并为KDM5C突变相关的智力残疾提供了新的线索。该研究不仅为调节神经元发育的基本机制提供了重要的新见解,而且还解释了胚胎早期发生的事件如何形成晚年记忆和焦虑障碍的基础。强调了典型的WNT信号通路作为智力障碍的潜在治疗靶点,在发育窗口中,WNT在认知中发挥了意想不到的作用。 研究背景: 神经发育是一个高度协调的过程,祖细胞和神经元在发育过程中以严格协调的时间和空间顺序出现。在早期神经元发育过程中,转录调控因子在控制神经元细胞类型分化中的作用重大。组蛋白H3赖氨酸二甲基和三甲基特异性去甲基化酶KDM5C就是其中一个重要的表观遗传调控因子。KDM5C的突变与x-连锁智力障碍和自闭症谱系障碍有关。因此,KDM5C为研究认知功能障碍的神经发育原因提供了一个重要的线索。 KDM5C突变的患者患有轻度至重度的智力障碍,常伴有小头畸形、行为障碍和癫痫。Kdm5c敲除(KO)小鼠模型重现了在Kdm5c突变的人类患者中观察到的许多临床特征,包括学习和记忆缺陷等。KDM5C如何指导神经元分化,以及哪些发育时间点受到KDM5C缺失的影响并导致智力障碍表型尚不清楚。因此,深入了解KDM5C在大脑发育中的功能显得至关重要。 #实验 #数据分析 #思维导图 #技术分享 #牢大
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